1 Định nghĩa tuyến nội tiết

Khác với tuyến ngoại tiết như tuyến nước bọt, tuyến tụy ngoại tiết, tuyến dạ dày… là những tuyến có ống dẫn, chất bài tiết được đổ vào một cơ quan nào đó qua ống tuyến, tuyến nội tiết lại là những tuyến không có ống dẫn, chất bài tiết được đưa vào máu rồi được máu đưa đến các cơ quan, các mô trong cơ thể và gây ra các tác dụng ở đó.

Các tuyến nội tiết chính của cơ thể gồm vùng dưới đồi, tuyến yên, tuyến giáp, tuyến cận giáp, tuyến tụy nội tiết, tuyến thượng thận, tuyến sinh dục nam và nữ, rau thai (hình 13.1).

Hình 13.1.  Các tuyến nội tiết

2. Định nghĩa hormon

Hormon là những chất hoá học do một nhóm tế bào hoặc một tuyến nội tiết bài tiết vào máu rồi được máu đưa đến các tế bào hoặc mô khác trong cơ thể và gây ra các tác dụng sinh lý ở đó.

Phân loại hormon

Dựa vào nơi bài tiết và nơi tác dụng người ta phân các hormon thành hai loại đó là hormon tại chỗ (hormon địa phương) và hormon của các tuyến nội tiết.

1. Hormon tại chỗ
Hormon tại chỗ là những hormon do một nhóm tế bào bài tiết vào máu rồi được máu đưa đến các tế bào khác ở gần nơi bài tiết để gây ra các tác dụng sinh lý.
Ví dụ: Secretin, cholecystokinin, histamin, prostaglandin …

2. Hormon của các tuyến nội tiết

Khác với các hormon tại chỗ, các hormon của các tuyến nội tiết thường được máu đưa đến các mô, các cơ quan ở xa nơi bài tiết và gây ra các tác dụng sinh lý ở đó.

Các hormon do các tuyến nội tiết bài tiết lại được phân thành hai loại khác nhau:

- Một số hormon có tác dụng lên hầu hết các mô ở trong cơ thể như hormon GH của tuyến yên, T3, T4 của tuyến giáp, cortisol của tuyến vỏ thượng thận, insulin của tuyến tụy nội tiết …
- Một số hormon chỉ có tác dụng đặc hiệu lên một mô hoặc một cơ quan nào đó như hormon ACTH, TSH, FSH, LH … của tuyến yên. Các mô hoặc cơ quan chịu tác dụng đặc hiệu của những hormon này được gọi là mô hoặc cơ quan đích.

Các hormon của tuyến nội tiết chính của cơ thể là:

- Vùng dưới đồi: Bài tiết các hormon giải phóng và ức chế, hai hormon khác được chứa ở thuỳ sau tuyến yên là ADH (vasopressin) và oxytocin.
- Tuyến yên: Bài tiết GH, ACTH, TSH, FSH, LH, prolactin.
- Tuyến giáp: Bài tiết T3, T4, Calcitonin.
- Tuyến cận giáp: Bài tiết parathormon (PTH).
- Tuyến tuỵ nội tiết: Bài tiết insulin, glucagon.
- Tuyến vỏ thượng thận: Bài tiết cortisol, aldosteron.
- Tuyến tuỷ thượng thận: Bài tiết adrenalin, noradrenalin.
- Tuyến buồng trứng: Bài tiết estrogen, progesteron.
- Tuyến tinh hoàn: Bài tiết testosteron, inhibin.
- Rau thai: Bài tiết hCG, estrogen, progesteron, HCS, relaxin.

Bản chất hoá học của hormon

 

Các hormon thường có bản chất hoá học thuộc một trong ba loại sau đây:

- Steroid: Đây là những hormon có cấu trúc hoá học giống cholesterol và hầu hết được tổng hợp từ cholesterol như hormon của tuyến vỏ thượng thận (cortisol, aldosteron), từ tuyến sinh dục (estrogen, progesteron, testosteron).

- Dẫn xuất của acid amin là tyrosin: Hai nhóm hormon được tổng hợp từ tyrosin đó là hormon của tuyến tuỷ thượng thận (adrenalin, noradrenalin) và hormon của tuyến giáp (T3, T4).

- Protein và peptid: Hầu như tất cả các hormon còn lại của cơ thể là protein, peptid, hoặc dẫn xuất của hai loại này như các hormon vùng dưới đồi, hormon tuyến yên, hormon tuyến cận giáp, hormon tuyến tụy nội tiết và hầu hết các hormon tại chỗ.

Chất tiếp nhận hormon tại tế bào đích (receptor)

Khi đến tế bào đích, các hormon thường không tác dụng trực tiếp vào các cấu trúc trong tế bào để điều hoà các phản ứng hoá học ở bên trong tế bào mà chúng thường gắn với các chất tiếp nhận – các receptor ở trên bề mặt hoặc ở trong tế bào đích. Phức hợp hormon – receptor sau đó sẽ phát động một chuỗi các phản ứng hoá học ở trong tế bào. Tất cả hoặc hầu như tất cả receptor đều là những phân tử protein có trọng lượng phân tử lớn. Mỗi tế bào đích thường có khoảng 2.000 – 100.000 receptor.

Mỗi receptor thường đặc hiệu với một hormon, chính điều này quyết định tác dụng đặc hiệu của hormon lên mô đích. Mô đích chịu tác dụng của hormon chính là mô có chứa các receptor đặc hiệu tiếp nhận hormon đó. Các receptor tiếp nhận các loại hormon khác nhau có thể nằm ở các vị trí sau.

- Ở trên bề mặt hoặc ở trong màng tế bào: Đây là các receptor tiếp nhận hầu hết các hormon protein, peptid và catecholamin.

- Ở trong bào tương: Các receptor nằm trong bào tương là những receptor tiếp nhận các hormon steroid.

- Ở trong nhân tế bào: Đây là những receptor tiếp nhận hormon T3 – T4 của tuyến giáp. Người ta cho rằng các receptor này có thể nằm trên một hoặc nhiều chromosom trong nhân tế bào đích.

Số lượng các receptor ở tế bào đích có thể thay đổi từng ngày thậm chí từng phút bởi vì các phân tử protein receptor tự nó có thể bị bất hoạt hoặc bị phá huỷ trong quá trình hoạt động nhưng rồi chúng lại có thể được hoạt hoá trở lại hoặc hình thành các phân tử mới nhờ cơ chế tổng hợp protein trong tế bào.

Cơ chế tác dụng của hormon

Sau khi hormon gắn với receptor tại tế bào đích, hormon sẽ hoạt hoá receptor, nói cách khác là làm cho receptor tự nó thay đổi cấu trúc và chức năng. Chính những receptor này sẽ gây ra các tác dụng tiếp theo như làm thay đổi tính thấm màng tế bào (mở kênh hoặc đóng các kênh ion), hoạt hoá hệ thống enzym ở trong tế bào do hormon gắn với receptor trên màng tế bào, hoạt hoá hệ gen do hormon gắn với receptor ở nhân tế bào.

Tuỳ thuộc vào bản chất hoá học của hormon mà vị trí gắn của hormon với receptor sẽ xảy ra trên màng, trong bào tương hoặc trong nhân tế bào và do đó chúng cũng có những con đường tác động khác nhau vào bên trong tế bào hay nói cách khác, chúng có những cơ chế tác dụng khác nhau tại tế bào đích.

1. Cơ chế tác dụng của các hormon gắn với receptor trên màng tế bào

Hầu hết các hormon có bản chất hoá học là protein, peptid, dẫn xuất của acid amin khi đến tế bào đích đều gắn với các receptor nằm ngay trên màng tế bào. Phức hợp hormon - receptor này sẽ tác động vào hoạt động của tế bào đích thông qua một chất trung gian được gọi là chất truyền tin thứ hai.

1.1. Cơ chế tác dụng thông qua chất truyền tin thứ hai là AMP vòng

   Hình - Cơ chế tác dụng thông qua AMP vòng

Sau khi gắn với receptor trên màng tế bào, phức hợp hormon - receptor sẽ hoạt hoá một enzym nằm trên màng tế bào là adenylcyclase. Sau khi được hoạt hóa, enzym này lập tức xúc tác phản ứng tạo ra các phân tử cyclic 3’-5’ adenosin monophosphat (AMP vòng) từ các phân tử ATP. Phản ứng này xảy ra ở bào tương. Sau khi được tạo thành, ngay lập tức AMP vòng hoạt hoá một chuỗi các enzym khác theo kiểu dây truyền. Ví dụ enzym thứ nhất sau khi được hoạt hoá sẽ hoạt hoá tiếp enzym thứ hai, rồi enzym thứ hai lại hoạt hoá tiếp enzym thứ ba, cứ thế tiếp tục enzym thứ tư, thứ năm … Với kiểu tác dụng như vậy, chỉ cần một lượng rất nhỏ hormon tác động trên bề mặt tế bào đích cũng đủ gây ra một động lực hoạt hoá mạnh cho toàn tế bào. Hệ thống enzym đáp với AMP vòng ở tế bào đích có thể khác nhau giữa tế bào này với tế bào khác nhưng chúng có cùng một họ chung là proteinkinase. Các tác dụng mà hormon gây ra ở tế bào đích có thể là tăng tính thấm của màng tế bào, tăng tổng hợp protein, tăng bài tiết, co hoặc giãn cơ (Hình - Cơ chế tác dụng thông qua AMP vòng).

Sau khi gây ra các tác dụng sinh lý tại tế bào đích, AMP vòng bị bất hoạt để trở thành 5’AMP dưới tác dụng của enzym phosphodiesterase có trong bào tương tế bào đích.
Các hormon tác dụng tại tế bào đích thông qua AMP vòng bao gồm: ACTH, TSH, LH, FSH, vasopressin, parathormon, glucagon,catecholamin, secretin, hầu hết các hormon giải phóng của vùng dưới đồi.

1.2. Cơ chế tác dụng thông qua chất truyền tin thứ hai là ion calci và calmodulin

Một số trường hợp khi hormon hoặc chất truyền đạt thần kinh gắn với receptor (protein kênh) trên màng tế bào đích nó sẽ làm mở kênh ion calci và calci được vận chuyển vào trong tế bào.
Tại bào tương, calci gắn với một loại protein là calmodulin. Loại protein này có 4 vị trí để gắn với ion calci. Khi có 3 hoặc 4 vị trí gắn với calci thì phân tử calmodulin được hoạt hoá và gây ra một loạt tác dụng trong tế bào tương tự như tác dụng của AMP vòng, đó là một chuỗi phản ứng dây truyền hoạt hoá một loạt các enzym xảy ra (những enzym này khác với enzym đáp ứng với AMP vòng) trong tế bào. Một trong những tác dụng đặc hiệu của calmodulin là hoạt hoá enzym myosinkinase là enzym tác dụng trực tiếp lên sợi myosin của cơ trơn để làm co cơ trơn.

1.3. Cơ chế tác dụng thông qua chất truyền tin thứ hai là các “mảnh” phospholipid.

Một số hormon khi gắn với receptor trên màng tế bào lại hoạt hoá enzym phospholipase C trên màng tế bào. Enzym này có tác dụng cắt các phân tử phospholipid thành các phân tử nhỏ và hoạt động như những chất truyền tin thứ hai để gây ra các tác dụng tại các tế bào đích như co cơ trơn, thay đổi sự bài tiết, thay đổi hoạt động của nhung mao, thúc đẩy sự phân chia và tăng sinh tế bào.
Những hormon tác dụng theo con đường này chủ yếu là các hormon tại chỗ, đặc biệt là các hormon được giải phóng do các phản ứng miễn dịch và dị ứng.

2. Cơ chế tác dụng của các hormon gắn với receptor trong tế bào

Các hormon vỏ thượng thận và hormon sinh dục sau khi gắn với receptor trong bào tương để tạo thành phức hợp hormon – receptor, phức hợp này sẽ được vận chuyển từ bào tương vào nhân tế bào. Tại nhân tế bào, phức hợp hormon – receptor sẽ gắn vào các vị trí đặc hiệu trên phân tử DNA của nhiễm sắc thể và hoạt hoá sự sao chép của gen đặc hiệu để tạo thành RNA thông tin. Sau khi được tạo thành, RNA thông tin sẽ khuếch tán ra bào tương và thúc đẩy quá trình dịch mã tại ribosom để tổng hợp các phân tử protein mới. Những phân tử protein này có thể là các phân tử enzym hoặc phân tử protein vận tải hoặc protein cấu trúc (Hình - Cơ chế tác dụng thông qua hoạt hoá hệ gen).

Ví dụ: Aldosteron là hormon của tuyến vỏ thượng thận được máu đưa đến tế bào ống thận. Tại đây aldosteron khuếch tán vào bào tương và gắn với receptor. Phức hợp aldosteron – receptor sẽ thúc đẩy một chuỗi các sự kiện nói trên tại tế bào ống thận. Sau 45 phút, các protein vận tải bắt đầu xuất hiện ở tế bào ống thận, nhằm làm tăng tái hấp thu ion natri và tăng bài xuất ion kali.
Chính vì kiểu tác dụng của hormon steroid có đặc điểm như đã trình bày ở trên nên tác dụng thường xuất hiện chậm sau vài chục phút đến vài giờ, thậm chí vài ngày nhưng tác dụng kéo dài, điều này thường trái ngược với tác dụng xảy ra tức khắc của các hormon tác dụng thông qua AMP vòng.

Hormon T3, T4 của tuyến giáp cũng tác động tại tế bào đích theo cơ chế này chỉ có khác là T3, T4 khuếch tán vào nhân tế bào và gắn trực tiếp vào receptor nằm trên phân tử DNA chứ không qua bước trung gian là gắn với receptor của bào tương.

Hình - Cơ chế tác dụng thông qua hoạt hoá hệ gen

 

Cơ chế điều hoà bài tiết hormon

Các hormon được bài tiết theo cơ chế điều khiển từ tuyến chỉ huy đến tuyến đích và theo cơ chế điều hoà ngược (feedback) từ tuyến đích đến tuyến chỉ huy. Ngoài cơ chế này, sự bài tiết hormon còn được điều hoà theo nhịp sinh học và chịu sự tác động của một số chất truyền đạt thần kinh (neurotransmitters). Tuy nhiên, cơ chế điều hoà ngược là cơ chế chủ yếu, nhanh và nhạy để duy trì nồng độ hormon luôn hằng định và thích ứng được với hoạt động của cơ thể khi sống trong môi trường luôn thay đổi.

1. Điều hoà ngược âm tính

Là kiểu điều hoà mà khi nồng độ hormon tuyến đích giảm, nó sẽ kích thích tuyến chỉ huy bài tiết nhiều hormon để rồi hormon tuyến chỉ huy lại kích thích tuyến đích nhằm đưa nồng độ tuyến đích tăng trở lại mức bình thường. Ngược lại, khi nồng độ hormon tuyến đích tăng lại có tác dụng ức chế tuyến chỉ huy làm giảm bài tiết hormon tuyến chỉ huy.

Ví dụ: Nồng độ hormon T3, T4 giảm thì ngay lập tức nó sẽ kích thích vùng dưới đồi, tuyến yên tăng bài tiết TRH và TSH. Chính hai hormon này quay trở lại kích thích tuyến giáp tăng bài tiết để đưa nồng độ T3, T4 trở về mức bình thường (Hình - Điều hòa ngược âm tính).

Điều hoà ngược âm tính là kiểu điều hoà thường gặp trong cơ thể nhằm duy trì nồng độ hormon nằm trong giới hạn bình thường.

Rối loạn cơ chế điều hoà ngược âm tính sẽ dẫn đến rối loạn hoạt động của hệ thống nội tiết. Trong thực hành điều trị các bệnh do rối loạn hoạt động của hệ thống nội tiết nếu không lưu ý đến đặc điểm này thì có thể dẫn từ rối loạn này sang rối loạn khác. Ví dụ để điều trị bệnh nhược năng tuyến vỏ thượng thận (bệnh Addison) người ta thường dùng cortisol. Nếu sử dụng cortisol với liều lượng cao và kéo dài, nó sẽ gây tác dụng điều hoà ngược âm tính lên tuyến yên và làm tuyến yên giảm bài tiết ACTH, hậu quả là tuyến vỏ thượng thận vốn đã hoạt động kém nay lại càng nhược năng hơn.

  Hình - Điều hòa ngược âm tính

2 Điều hoà ngược dương tính

Khác với kiểu điều hoà ngược âm tính, trong một số trường hợp người ta thấy nồng độ hormon tuyến đích tăng lại có tác dụng kích thích tuyến chỉ huy và càng làm tăng hormon tuyến chỉ huy.

Ví dụ: Khi cơ thể bị stress, định lượng nồng độ hormon thấy nồng độ cortisol tăng cao đồng thời nồng độ ACTH cũng tăng cao (Hình - Điều hoà ngược dương tính trong tình trạng stresss.

Hình - Điều hoà ngược dương tính trong tình trạng stress

Như vậy kiểu điều hoà ngược dương tính không những không làm ổn định nồng độ hormon mà ngược lại còn làm tăng thêm sự mất ổn định. Tuy nhiên, sự mất ổn định này là cần thiết nhằm bảo vệ cơ thể trong trường hợp này.

Mặc dù kiểu điều hoà ngược dương tính trong điều hoà hoạt động hệ nội tiết ít gặp nhưng lại rất cần thiết bởi vì nó thường liên quan đến những hiện tượng mang tính sống còn của cơ thể như để chống stress, chống lạnh hoặc gây phóng noãn.

Tuy vậy, kiểu điều hoà này thường chỉ xảy ra trong thời gian ngắn, sau đó lại trở lại kiểu điều hoà ngược âm tính thông thường. Nếu kéo dài tình trạng này chắc chắn sẽ dẫn đến tình trạng bệnh lý.

Định lượng hormon Hầu như tất cả các hormon đều có mặt trong máu với một lượng rất nhỏ được tính bằng nanogam/ml máu hoặc picogam/ml. Bởi vậy, nhìn chung khó có thể dùng các kỹ thuật định lượng hóa học thông thường để định lượng nồng độ hormon trong máu. Từ 30 năm nay, người ta đã sử dụng một kỹ thuật có độ nhạy và độ đặc hiệu cao để định lượng hormon, tiền hormon hoặc các dẫn xuất của chúng, đó là phương pháp miễn dịch phóng xạ (Radio Immuno Assay – RIA). Ngoài phương pháp miễn dịch phóng xạ (RIA) người ta còn dùng phương pháp miễn dịch enzym (Enzym Immuno Assay – EIA) để định lượng hormon hoặc dùng các phương pháp khác như đo độ thanh thải của hormon (Metabolic Clearance Rate), đo mức chế tiết hormon. Tuy nhiên, hai phương pháp hiện nay hay dùng để định lượng hormon là phương pháp RIA và EIA (ELISA). 1. Phương pháp định lượng miễn dịch phóng xạ (RIA) Nguyên tắc chung của phương pháp định lượng miễn dịch phóng xạ là dựa trên sự gắn cạnh tranh giữa hormon tự nhiên (hormon trong máu cần định lượng) và hormon đánh dấu phóng xạ với kháng thể đặc hiệu. Mức độ gắn của hai loại hormon này với kháng thể tỷ lệ thuận với nồng độ ban đầu của chúng. Đo phức hợp hormon gắn đồng vị phóng xạ - kháng thể bằng máy đếm phóng xạ rồi dựa vào đường cong chuẩn ta có thể tính được lượng hormon có trong dịch cần định lượng (Hình - Đường cong chuẩn để định lượng aldosteron bằng RIA).   2. Phương pháp “Bánh kẹp thịt” (“Sandwich”) Phương pháp này dựa trên nguyên tắc dùng hai kháng thể đơn dòng “kẹp” vào hai đầu của chất thử (hormon). Một trong hai kháng thể được đánh dấu hoặc bằng đồng vị phóng xạ hoặc bằng enzym. Nếu gọi chất cần thử là Ag, kháng thể không đánh dấu là Ac0, kháng thể đánh dấu là Ac*, ta có: Ag + Ac0 + Ac*  →  Ac0 - Ag - Ac* Nồng độ phức hợp đánh dấu sau phản ứng tỷ lệ với lượng kháng nguyên có mặt. Kỹ thuật thông dụng nhất của phương pháp này là “định lượng hấp thụ miễn dịch gắn enzym” (Enzym Linked Immunosorbent Assay – ELISA).     Hình - Đường cong chuẩn để định lượng aldosteron bằng RIA

Resource: SINH LÝ HỌC