TĂNG ENZYME GỢI Ý TÌNH TRẠNG Ứ MẬT
Alkaline Phosphatase (AP)
Alkaline phosphatase (AP) là một nhóm enzyme có vai trò xúc tác quá trình thủy phân các ester phosphat hữu cơ trong môi trường pH kiềm. Các isoenzyme của AP có mặt tại gan, xương, ruột, thận, nhau thai, bạch cầu, và một số loại u khác. Gan và xương là hai nguồn chính sản xuất AP. Mặc dù chức năng chính xác của nhóm enzyme này vẫn chưa được xác định rõ ràng, nhưng sự sản xuất AP lại tăng lên đáng kể ở các mô có hoạt động chuyển hóa mạnh mẽ.
Phụ nữ trong tam cá nguyệt thứ ba của thai kỳ thường có mức AP cao hơn do nồng độ enzyme này ở nhau thai tăng. Thanh thiếu niên đang trong giai đoạn phát triển mạnh mẽ cũng có thể có mức AP cao gấp đôi so với người trưởng thành, do quá trình tái tạo xương nhanh chóng. Ngoài ra, những người có nhóm máu O hoặc B cũng có thể thấy mức AP tăng lên sau khi ăn bữa ăn nhiều chất béo, bởi lượng AP từ ruột được gia tăng. Vì vậy, việc đo nồng độ AP khi đói sẽ chính xác hơn. Thêm vào đó, cũng có báo cáo về sự tăng AP trong ruột do một tình trạng lành tính mang tính di truyền trong gia đình.
Mức AP cũng có xu hướng tăng dần theo độ tuổi, đặc biệt là ở phụ nữ. Một phụ nữ khỏe mạnh 65 tuổi có thể có mức AP cao hơn hơn 50% so với một phụ nữ khỏe mạnh 30 tuổi.
Khi đối mặt với mức AP cao, bước đầu tiên là xác định nguồn gốc của sự gia tăng này. Các phương pháp nhạy cảm và đặc hiệu nhất để phân tích là điện di trên gel polyacrylamide hoặc Sepharose, nhưng đây không phải là các xét nghiệm được thực hiện phổ biến. Một phương pháp thực tế hơn là đo nồng độ γ-glutamyl transpeptidase (GGT) hoặc 5′-nucleotidase, vì các enzyme này thường tăng song song với AP trong các bệnh lý gan, nhưng lại không tăng trong các rối loạn xương. Nếu mức AP tăng mà không có sự bất thường ở GGT hoặc 5′-nucleotidase, nguyên nhân có thể liên quan đến xương hơn là gan.
NGUYÊN NHÂN TĂNG AP
Tăng mức AP trong bệnh gan thường do sự tổng hợp enzyme này tăng lên, thay vì do sự suy giảm trong bài tiết mật. Một mức AP tăng từ hai đến ba lần so với giới hạn trên của mức bình thường thường không đặc hiệu và có thể xuất hiện trong nhiều bệnh lý gan khác nhau. Tuy nhiên, khi mức AP tăng quá cao, cần chú ý đến các rối loạn ứ mật hoặc những tình trạng thâm nhiễm gan.
Các bệnh lý ứ mật có thể bao gồm tắc nghẽn một phần của các ống mật, xơ gan mật nguyên phát, viêm xơ đường mật nguyên phát hoặc thứ phát, hội chứng teo đường mật ở người lớn (adult biliary ductopenia), và ngộ độc thuốc (ví dụ, steroid đồng hóa, phenytoin).
Bên cạnh đó, một số bệnh lý thâm nhiễm gan như bệnh u hạt (sarcoidosis, lao), và các bệnh ung thư nguyên phát hoặc di căn cũng có thể gây tăng AP. Sự tăng AP trong các bệnh lý thâm nhiễm này thường là do sự chèn ép các ống mật nhỏ trong gan, dẫn đến sự rò rỉ enzyme vào tuần hoàn máu. Trong một số trường hợp hiếm, các ung thư khác (chẳng hạn như ung thư phổi) có thể gây tăng một isoenzyme của AP mà không liên quan đến gan hoặc xương.
Isoenzyme "Regan" là một dạng AP có đặc điểm sinh hóa khác biệt, không xuất phát từ gan và thực sự là một enzyme paraneoplastic.
Cuối cùng, sự gia tăng tần suất ghép tủy xương đã dẫn đến sự xuất hiện nhiều hơn của hai tình trạng liên quan: bệnh tắc tĩnh mạch gan (SOS) và bệnh ghép chống lại vật chủ tại gan (GVHD), cả hai đều có dấu hiệu đặc trưng là ứ mật và mức AP cao.
GLUTAMYL TRANSPEPTIDASE (GGT)
GGT xúc tác sự chuyển nhóm γ-glutamyl từ các peptide γ-glutamyl như glutathione sang các peptide và acid amin khác. Enzyme này có mặt trong tế bào gan và biểu mô ống mật, nhưng giống như alkaline phosphatase (AP), GGT cũng được phân bố rộng rãi ngoài gan, bao gồm tụy, thận, lách, tim, phổi và túi tinh.
GGT có thể tăng ở những bệnh nhân mắc bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD), tiểu đường, nghiện rượu, cũng như ở những bệnh nhân đang dùng thuốc chống co giật (ví dụ: phenytoin, barbiturat) và warfarin. Do tính đặc hiệu thấp, GGT không phải là chỉ dấu đáng tin cậy cho bệnh gan khi được đo riêng lẻ.
Ứng dụng lâm sàng chính của GGT là hỗ trợ xác nhận nguồn gốc của sự bất thường ở mức AP: GGT không tăng trong các rối loạn về xương, nhưng lại tăng song song với AP trong các bệnh lý gan. Một ứng dụng khác, tuy còn nhiều tranh cãi, là dùng GGT để chẩn đoán việc sử dụng rượu không được khai báo với bác sĩ. Là một enzyme vi thể, GGT có thể được kích thích bởi rượu, và độ nhạy trong việc phát hiện uống rượu dao động từ 52% đến 94%.
Tuy nhiên, vì thiếu tính đặc hiệu, việc chỉ đo lường GGT để phát hiện việc sử dụng rượu lén lút là không đáng tin cậy. Cách tốt nhất là kết hợp GGT với các xét nghiệm tổn thương gan khác để phát hiện bệnh lý có nguồn gốc từ gan hoặc hỗ trợ xác nhận việc sử dụng rượu khi tỷ lệ transaminase (AST:ALT) > 2.
Bilirubin
Bilirubin là một sắc tố tetrapyrrole được tạo thành từ quá trình phân hủy của các protein chứa heme, trong đó phần lớn được sản xuất từ quá trình thoái hóa hemoglobin. Bilirubin trong huyết thanh ở mức bình thường (≤1 mg/dL) là kết quả của sự cân bằng giữa sản xuất và loại bỏ bilirubin tại gan.
Tăng bilirubin huyết có thể do sản xuất quá mức bilirubin hoặc suy giảm các bước hấp thu, liên hợp và bài tiết bilirubin.
Bước đầu trong việc đánh giá tăng bilirubin toàn phần là phân đoạn để xác định mức bilirubin trực tiếp và gián tiếp:
• Bilirubin trực tiếp (liên hợp): Là dạng tan trong nước, có thể được lọc qua cầu thận và bài tiết qua nước tiểu. Các bệnh lý về nhu mô gan và tắc nghẽn ống mật có thể làm tăng bilirubin liên hợp, dẫn đến hiện tượng urobilinogen niệu.
• Bilirubin gián tiếp (không liên hợp): Là dạng liên kết với albumin, có kích thước quá lớn để lọc qua cầu thận nên không có mặt trong nước tiểu. Tăng bilirubin gián tiếp có thể do sản xuất quá mức, suy giảm hấp thu, hoặc liên hợp bilirubin. Ở người trưởng thành khỏe mạnh, phần lớn bilirubin trong huyết thanh là bilirubin không liên hợp.
Tăng Bilirubin Không Liên Hợp (Gián Tiếp)
Tăng bilirubin gián tiếp có thể do các rối loạn gây tăng sản xuất bilirubin, bao gồm:
• Tán huyết: Các tình trạng như hình cầu to (spherocytosis), thiếu máu hồng cầu hình liềm, thiếu hụt pyruvate kinase, thiếu hụt glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), thiếu máu tán huyết vi mạch, và hemoglobin niệu kịch phát ban đêm.
• Chẩn đoán tán huyết: Hỗ trợ bằng xét nghiệm hình thái máu ngoại biên kết hợp các xét nghiệm cận lâm sàng, chẳng hạn như haptoglobin thấp, reticulocyte tăng cao và LDH tăng cao.
• Erythropoiesis không hiệu quả: Có thể xảy ra do thiếu vitamin B12, acid folic hoặc sắt.
Tăng Bilirubin Không Liên Hợp (Gián Tiếp)
Suy giảm hấp thu tại gan hoặc quá trình liên hợp bilirubin có thể dẫn đến tăng bilirubin không liên hợp. Một số loại thuốc, như rifampin, có thể làm giảm khả năng hấp thu bilirubin của gan.
Hội chứng Gilbert, ảnh hưởng đến khoảng 7% dân số, là tình trạng di truyền phổ biến nhất liên quan đến tăng bilirubin không liên hợp. Hội chứng này liên quan đến giảm hoạt động của enzyme uridine diphosphate (UDP) glucuronosyl transferase, gây tăng nhẹ bilirubin (thường <6 mg/dL).
Hai bệnh lý di truyền khác là hội chứng Crigler–Najjar type I và II:
• Type I: Hiếm gặp, gây thiếu hoàn toàn hoạt động của bilirubin-UDP glucuronosyl transferase. Bệnh thường xảy ra ở trẻ sơ sinh với tình trạng vàng da nghiêm trọng (bilirubin >20 mg/dL) và tổn thương thần kinh do kernicterus.
• Type II: Có giảm hoạt động của enzyme nhưng ít nghiêm trọng hơn, bệnh nhân có thể sống đến tuổi trưởng thành với mức bilirubin dao động từ 6–25 mg/dL.
Tăng Bilirubin Liên Hợp (Trực Tiếp)
Tăng bilirubin liên hợp (bilirubin liên hợp >50%) xảy ra do rối loạn bài tiết bilirubin từ gan ra ngoài và dẫn đến tích lũy trong huyết thanh.
Các nguyên nhân có thể bao gồm:
• Tình trạng mắc phải: Như tắc nghẽn đường mật hoặc bệnh lý nhu mô gan.
• Bệnh lý di truyền: Bao gồm cholestasis tái phát lành tính trong gan (BRIC), hội chứng Dubin–Johnson, và hội chứng Rotor.
1. Hội chứng Dubin–Johnson và Rotor thường biểu hiện với vàng da không triệu chứng ở thập kỷ thứ hai của cuộc đời.
◦ Dubin–Johnson: Do rối loạn bài tiết bilirubin vào các ống mật.
◦ Rotor: Do rối loạn lưu trữ bilirubin trong gan.
◦ Cả hai đều lành tính, không cần can thiệp hoặc điều trị.
2. BRIC thường khởi phát ở tuổi vị thành niên hoặc đầu tuổi trưởng thành với các triệu chứng: vàng da, buồn nôn, mệt mỏi, sụt cân và ngứa. Các đợt bệnh có thể kéo dài từ vài tuần đến vài tháng và sau đó hồi phục lâm sàng và sinh hóa. BRIC được cho là có liên quan đến cholestasis trong gan khi mang thai hoặc sử dụng thuốc tránh thai. Đây là tình trạng lành tính, không tiến triển và không cần điều trị đặc hiệu.
CHỨC NĂNG TỔNG HỢP CỦA GAN
THỜI GIAN PROTHROMBIN (PROTHROMBIN TIME - PT)
Hầu hết các yếu tố đông máu được tổng hợp tại gan, nên khi PTkéo dài, điều này có thể chỉ ra sự suy giảm khả năng tổng hợp của gan. Tuy nhiên, PT kéo dài cũng có thể do các nguyên nhân khác như:
• Thiếu vitamin K.
• Tiêu thụ các yếu tố đông máu (ví dụ: rối loạn đông máu nội mạch lan tỏa - DIC).
• Thiếu hụt bẩm sinh các yếu tố đông máu.
Vitamin K cần thiết để thực hiện quá trình γ-carboxyl hóa và chức năng bình thường của một số yếu tố đông máu gan tổng hợp (V, VII, IX, X). Thiếu vitamin K có thể dẫn đến PT bất thường dù chức năng gan vẫn tốt.
Thiếu hụt vitamin K có thể do:
• Kém hấp thu.
• Sử dụng kháng sinh.
• Thiếu hụt dinh dưỡng.
Khi PT kéo dài, việc thử nghiệm bổ sung vitamin K có thể giúp phân biệt nguyên nhân:
• Nếu PT cải thiện, vấn đề do thiếu vitamin K.
• Nếu không cải thiện, nguyên nhân là suy giảm chức năng tổng hợp của gan.
Trong trường hợp cần thực hiện các thủ thuật xâm lấn trên bệnh nhân mắc bệnh gan, huyết tương tươi đông lạnh (fresh frozen plasma) có thể được sử dụng để cải thiện tạm thời PT.
Yếu tố VIII, được tổng hợp ngoài gan (ở nội mạc mạch máu và hệ thống võng nội mô), thường bình thường hoặc tăng trong bệnh gan. Khi yếu tố VIII giảm trong bối cảnh PT kéo dài, cần nghi ngờ rối loạn tiêu thụ đông máu như DIC.
ALBUMIN
Albumin là một trong những protein huyết tương quan trọng nhất, được gan tổng hợp với mức bình thường từ 3.5–4.5 g/dL. Nồng độ albumin trong huyết thanh phản ánh sự cân bằng giữa tốc độ tổng hợp, phân hủy, và thể tích phân phối [2].
Các yếu tố ảnh hưởng đến tổng hợp albumin:
• Bệnh gan nhu mô.
• Tình trạng dinh dưỡng.
• Áp lực thẩm thấu.
• Viêm toàn thân hoặc mạn tính.
• Hormone.
Hạ albumin máu không đặc hiệu cho bệnh gan, vì các nguyên nhân khác cũng gây ra tình trạng này, như:
• Bệnh lý đường ruột mất protein.
• Nhiễm trùng hoặc viêm mãn tính.
• Hội chứng thận hư.
Nồng độ albumin giảm trong bệnh gan mạn tính thường phản ánh tổn thương gan đáng kể và khả năng tổng hợp giảm. Tuy nhiên, do albumin có thời gian bán hủy dài (20 ngày), các bệnh cấp tính như:
• Độc gan do thuốc.
• Viêm gan virus cấp tính.
• Tắc nghẽn mật.
thường không làm giảm đáng kể albumin.
Ngoại lệ: Ở bệnh nhân bị cổ trướng, dù trong tình trạng cấp tính với khả năng tổng hợp albumin bình thường hoặc tăng, albumin huyết thanh vẫn có thể giảm do thể tích phân phối tăng.
Prealbumin, cũng được tổng hợp tại gan nhưng có thời gian bán hủy ngắn hơn, có thể hữu ích trong việc đánh giá mức độ nghiêm trọng của rối loạn chức năng gan trong các bệnh lý cấp tính.
Trong trường hợp lâm sàng trước, chúng ta cần xem xét một chẩn đoán phân biệt rộng, vì mặc dù mức tăng enzyme tổn thương tế bào gan không quá cao, nhưng có thể tồn tại trong một chuỗi tiếp diễn, điều này đòi hỏi bác sĩ phải tiếp tục điều tra và theo dõi tiến triển của tổn thương gan ở người phụ nữ này. Mức tăng AST và ALT của cô ấy là vừa phải. Cô đang sử dụng acetaminophen để giảm triệu chứng, nhưng mức độ tăng enzyme không cao như thường thấy ở những bệnh nhân bị ngộ độc acetaminophen, và lượng acetaminophen cô ấy dùng (≤2g/ngày) hiếm khi gây ra độc gan, ngay cả ở bệnh nhân có nhiễm viêm gan C mạn tính. Tương tự, các nguyên nhân cấp tính như thiếu máu cục bộ hay nhiễm virus thường đi kèm với sự gia tăng rất cao của AST và ALT. Mặc dù viêm gan tự miễn có thể gây tăng mạnh các enzyme này như đã đề cập, nhưng nó cũng có thể xuất hiện với mức tăng vừa phải, như trong trường hợp của bệnh nhân này. Viêm gan do rượu cũng có thể làm tăng AST và ALT một cách vừa phải, nhưng tiền sử bệnh của bệnh nhân khiến khả năng này ít khả thi. Biểu hiện điển hình với tỷ lệ AST:ALT >2 trong viêm gan do rượu không thấy trong trường hợp này. Dựa trên bối cảnh lâm sàng và mức độ cũng như tỷ lệ của AST và ALT, tiền sử viêm gan C mạn tính của bệnh nhân có thể là nguyên nhân chủ yếu dẫn đến mức tăng nhẹ transaminase.
Tóm lại, những điểm cần lưu ý:
• Nếu bệnh nhân có tổn thương chủ yếu ở AST và ALT, cần đánh giá thời gian và mức độ tăng của các enzyme này, vì chúng là yếu tố quyết định trong các quyết định lâm sàng.
• Bệnh nhân có tổn thương kiểu ứ mật cần được chẩn đoán hình ảnh để đánh giá cấu trúc đường mật. Các nguyên nhân như tổn thương chuyển hóa, tự miễn và độc tố cũng cần được xem xét.
• Tăng bilirubin cần được chú ý cẩn thận và cần xem xét tuổi tác cùng tiền sử bệnh của bệnh nhân nếu không thể chẩn đoán dễ dàng qua các phương pháp hình ảnh.
(BS Nam Anh tổng hợp)
