[Ca lâm sàng] Toan chuyển hóa acid lactic liên quan metformin
 

Bệnh nhân Huỳnh Hồng C., nam, 51 tuổi.

Nhập viện lúc 9h35 ngày 21/02/2021 vì tiêu lỏng.

BỆNH SỬ:

Cách nhập viện 1 ngày, bệnh nhân tiêu phân lỏng vàng toàn nước >10 lần, phân không nhầy nhớt, không lẫn máu, kèm nôn ói >10 lần ra toàn nước và thức ăn, kèm đau quặn từng cơn quanh thượng vị và quanh rốn trên nền đau âm ỉ, không sốt, không ghi nhận tiểu ít hơn mọi ngày. Tình trạng tiêu lỏng không giảm –> nhập BV TW

TIỀN CĂN:

• Đái tháo đường type 2 đang điều trị với Mixtard 30/70 13 đơn vị sáng, 10 đơn vị chiều tiêm dưới da, Metformin 2000 mg/ngày. Thoái hoá khớp gối và bệnh đa dây thần kinh do đái tháo đường đang dùng Acetaminophen 1500 mg/ngày, Etoricoxib 90 mg/ngày, Gabapentin 300 mg/ngày.
• Bệnh nhân vừa xuất viện khoa Nội tiết BV Trưng Vương tháng 12/2020 do tình trạng đái tháo đường type 2 không kiểm soát, không ghi nhận bệnh thận mạn hay tổn thương thận cấp tại thời điểm đó. Bệnh nhân tái khám lần cuối ngày 17/02/2021 (cách nhập viện 4 ngày) và vẫn uống thuốc đều đặn theo toa từ đó đến khi nhập viện.

DIỄN TIẾN BỆNH SAU NHẬP VIỆN:

Bệnh nhân được chuyển khoa Nhiễm điều trị trong tình trạng tỉnh, tiếp xúc được, vẻ đừ, mạch 94 lần/phút, huyết áp 120/80 mmHg, nhiệt độ 37^oC, SpO₂ 97% (thở khí trời), đường huyết mao mạch 38 mg/dL, không ghi nhận dấu hiệu suy hô hấp, tim đều, phổi không ran, bụng mềm, ấn không đau. Bệnh nhân được điều trị tình trạng hạ đường huyết, bù dịch và lấy máu xét nghiệm, ghi nhận:

• WBC                  12.01 K/uL (Bạch cầu đa nhân trung tính ưu thế)
• HGB                   11.9 g/dL (Thiếu máu hồng cầu nhỏ nhược sắc)
• PLT                    261 K/uL
• Ure                     26.2 mmol/L
• Creatinin            656 umol/L (Bệnh nhân nặng # 75kg)
• Na⁺                    136 mmol/L
• K⁺                       7.1 mmol/L
• Amylase máu     127 U/L
• Triglyceride         3.4 mmol/L
• Bilirubin TP         7.6 umol/L
• Bilirubin TT         1.3 umol/L
• Lactate máu       12.86 mmol/L
• Khí máu động mạch: pH = 6.588, PaO₂ = 170.5 mmHg, PaCO­₂ = 17.6 mmHg, HCO₃^– = 1.6 mmol/L

Sau 5 giờ nhập viện, bệnh nhân đừ hơn, tiếp xúc chậm, khó thở, thở nhanh nông, mạch 66 lần/phút, huyết áp 70/40 mmHg, SpO₂ 97% (thở oxy ẩm qua canula 4 lít/phút), không có nước tiểu. Bệnh nhân tiếp tục được hồi sức dịch truyền và sử dụng vận mạch noradrenalin liều 0.3 ug/kg/phút, kháng sinh ceftriaxone và levofloxacin. Bệnh nhân nhanh chóng được chụp Xquang ngực thẳng, siêu âm bụng và chụp CTScan bụng nhưng các khảo sát hình ảnh này chỉ ghi nhận theo dõi tình trạng viêm ruột, tràn dịch màng phổi phải lượng ít, không ghi nhận hình ảnh viêm tuỵ, bệnh lý gan hay các ổ nhiễm trùng.

Sau 16 giờ nhập viện, bệnh nhân suy hô hấp nặng phải đặt nội khí quản và thở máy. Bệnh nhân tiếp tục được hồi sức tích cực với dịch truyền, vận mạch, natri bicacbonat và kháng sinh, huyết áp ổn định (dao động trong khoảng 120/60 mmHg đến 150/70 mmHg), tuy nhiên bệnh nhân vẫn không có nước tiểu, toan chuyển hoá nặng với kết quả khí máu động mạch pH = 6.608, HCO₃ = 1.6 mmol/L, PaCO₂ =19.3 mmHg –> chuyển khoa Hồi sức tích cực – chống độc.

Chẩn đoán: Choáng nhiễm trùng từ đường tiêu hóa – Theo dõi Ngộ độc Metformin – Suy đa cơ quan.

Tại khoa HSTC-CĐ, bệnh nhân được nhanh chóng tiến hành lọc máu liên tục (CRRT), tình trạng toan chuyển hoá và tăng kali máu dần cải thiện, bệnh nhân tỉnh dần, giảm được liều vận mạch và có nước tiểu trở lại.

Sau 16 giờ lọc máu liên tục, Lactate máu giảm còn 2.26 mmol/L, khí máu động mạch cho kết quả pH = 7.314, HCO₃ = 11.7 mmol/L, bệnh nhân tỉnh hơn, mạch và huyết áp ổn định.

Bệnh nhân được ngưng lọc máu sau 2 ngày, ngưng vận mạch vào ngày thứ 3, và được rút nội khí quản vào ngày thứ 4 sau nhập viện. Sau rút nội khí quản, bệnh nhân hoàn toàn tỉnh táo, tập ăn uống qua đường miệng, các xét nghiệm sinh hoá ghi nhận: Lactate = 2.44 mmol/L, Ure = 14.6 mmol/L, Creatinine = 231 umol/L, Khí máu động mạch: pH = 7.412, HCO₃ = 20.5 mmol/L, PaCO­₂ = 32 mmHg.

Sau đó, bệnh nhân được chuyển khoa Nhiễm để tiếp tục điều trị tình trạng nhiễm trùng và xuất viện sau 12 ngày nằm viện.

BÀN LUẬN:

• Toan chuyển hoá acid lactic ở bệnh nhân đang dùng metformin được phân thành 3 loại:

1. Toan chuyển hoá acid lactic gây ra bởi metformin: không có các nguyên nhân khác gây toan chuyển hoá tăng acid lactic và nồng độ metformin huyết thanh cao (ví dụ: quá liều metformin).
2. Toan chuyển hoá acid lactic liên quan metformin: bệnh nhân đang điều trị metformin mắc các bệnh lý cấp tính đe dọa tính mạng (ví dụ: choáng nhiễm trùng, choáng tim). Metformin làm nặng hơn tình trạng toan acid lactic nhưng không phải là nguyên nhân duy nhất gây ra tình trạng này.
3. Toan chuyển hoá acid lactic không do metformin: có toan chuyển hoá tăng acid lactic nhưng metformin không liên quan và có nồng độ thấp.

• Toan chuyển hoá acid lactic liên quan metformin là biến chứng hiếm gặp với tỷ lệ mắc <1%, nhưng lại có tỷ lệ tử vong cao lên đến 50%.
• Ngộ độc metformin nên được nghĩ đến ở những bệnh nhân có các yếu tố sau: (1) đang sử dụng metformin, (2) toan chuyển hoá nặng (pH < 7.1), (3) lactate máu tăng cao (thường > 15mmol/L) và tăng anion gap (thường > 20 mmol/L), (4) HCO₃ máu giảm rất thấp (thường < 10 mmol/L), (5) suy giảm chức năng thận (eGFR < 45 ml/p/1.73m² da hoặc creatinine huyết thanh > 2 mg/dL).
• Yếu tố nguy cơ chính cho toan chuyển hoá tăng acid lactic liên quan metformin là suy giảm chức năng thận.
• Nồng độ trị liệu của metformin trong huyết thanh là < 2 ug/mL, và nồng độ huyết thanh > 5 ug/mL thường thấy ở bệnh nhân toan chuyển hoá tăng acid lactic liên quan metformin. Tuy nhiên, không phải cơ sở y tế nào cũng có thể định lượng được nồng độ metformin huyết thanh. Ngoài ra, nồng độ metformin huyết thanh không phải là yếu tố quyết định tiên lượng của những bệnh nhân ngộ độc metformin.
• Không có antidote cho metformin và điều trị toan acid lactic nặng liên quan metformin thường là lọc máu.

TÀI LIỆU THAM KHẢO:

A Case Report on Metformin-Associated Lactic Acidosis. Harpreet K Rai, Pranavkumar Patel, Kalpana Reddy. Cureus. 2020 Aug 3;12(8):e9533 – https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32905164/

A 77-year-old man with a medical history significant for type 2 diabetes, hypertension, chronic alcohol abuse, and prostate and bladder cancer presented to the hospital with abdominal pain, nausea, vomiting, and diarrhea lasting for five days. His home medications included metformin 1,000 mg twice a day, sitagliptin 100 mg once a day, glipizide 10 mg once a day, lisinopril 2.5 mg once a day, and metoprolol succinate 50 mg once a day. His last primary care physician follow-up was nine months prior to presentation, and at that time, his baseline creatinine was 1.2 mg/dL (normal range: 0.50-1.30 mg/dL). On arrival to the emergency department, he was afebrile with a blood pressure of 180/78 mmHg, heart rate 94 beats per minute, respiratory rate 20 breaths per minute, and 100% saturation on room air. The patient was in moderate distress due to abdominal pain. His physical examination was significant for diffuse abdominal tenderness. Laboratory findings were remarkable with a white blood cell count of 11.13 K/µL (normal range: 3.80-1.50 K/µL), lipase of 1,597 U/L (normal range: 73-393 U/L), sodium level of 131 mmol/L (normal range: 135-145 mmol/L), potassium of 5.4 mmol/L (normal range: 3.5-5.3 mmol/L), and bicarbonate of 15 mmol/L (normal range: 22-31 mmol/L). His anion gap was 18 mmol/L (normal range: 5-17 mmol/L), blood urea nitrogen was 55 mg/dL (normal range: 7-18 mg/dL), creatinine was 7.39 mg/dL, and estimated glomerular filtration rate (eGFR) was 6 mL/min/1.73 m2. His albumin level was 3.7 g/dL (normal range: 3.5-5.0 g/dL), lactate was 9.7 mmol/L (normal range: 0.7-2.0 mmol/L), and his blood glucose level was 23 mg/dL. A CT scan of his abdomen showed no acute abdominal pathology but was significant for bilateral lower lung opacities. Blood and urine cultures were sent for evaluation. He was admitted with alcohol-induced acute pancreatitis, sepsis due to aspiration pneumonia, and acute kidney failure. Metformin toxicity was a concern in the setting of acute kidney failure secondary to gastrointestinal losses due to acute pancreatitis. His metformin levels were tested. He received aggressive intravenous (IV) fluid resuscitation and was started on piperacillin-tazobactam.

Within four hours of admission, the patient developed acute respiratory distress. A chest X-ray showed severe bilateral infiltrates concerning pulmonary edema and pneumonia. The patient was started on noninvasive ventilation and was transferred to the intensive care unit for close monitoring. His respiratory status continued to worsen, requiring endotracheal intubation and pressor support for a distributive shock from sepsis and sedative medication. His repeat laboratory evaluation results were significant for lactate of 13.1 mmol/L, bicarbonate of 8 mmol/L, anion gap of 26 mmol/L, and arterial pH of 6.94 (normal range: 7.35-7.45). The patient was in severe metabolic acidosis due to metformin toxicity (i.e., MALA) in the setting of acute kidney failure due to acute pancreatitis and sepsis. The patient was started on bicarbonate drip and had emergent hemodialysis. Despite mechanical ventilation and hemodialysis, his respiratory status continued to worsen, requiring high FiO2and positive end-expiratory pressure. Acute respiratory distress syndrome was a concern, so he was paralyzed with cisatracurium. The patient had a repeat dialysis session on day 2, to prevent refractory lactic acidosis and for fluid overload. After the second session of dialysis, his lactate levels improved to 3.8 mmol/L, creatinine decreased to 3.49 mg/dL, anion gap decreased to 16 mmol/L, arterial pH improved to 7.2, and bicarbonate improved to 18 mmol/L.

Over the next few days, his hospital course was complicated with supraventricular tachycardia, non-ST elevation myocardial infarction, and acute liver failure. He continued to receive daily dialysis. His blood pressure and oxygen requirement started to improve. The sedation was tapered off on day 9, but he did not have any mental status. A CT scan of the head showed preserved white gray matter differentiation in the cortex and was negative for any acute pathology. An electroencephalogram showed generalized slowing related to ischemic and metabolic encephalopathy. Given the inability to wean the patient from the ventilator due to poor mental status and dependence on hemodialysis, his family decided to withdraw care. The palliative team was involved; the patient was terminally extubated and transferred to inpatient hospice. The patient died on day 14 of hospitalization. Later, the metformin levels on admission were revealed as 23 mcg/mL (the therapeutic concentration is 1-2 mcg/mL).

Go to:

Discussion

Previously metformin use was contraindicated at serum creatinine levels of 1.4 mg/dL or higher in women and 1.5 mg/dL or higher in men. However, in a recent update, the US Food and Drug Administration (FDA) target eGFR as a better estimate of renal function of the patient [6]. FDA concluded that metformin is safe in those with an estimated eGFR greater than 45 mL/min/1.73 m2 and is contraindicated in those with eGFR less than 30 mL/min/1.73 m2. The FDA recommends not initiating metformin for patients with eGFR between 30 and 45 mL/min/1.73 m2, but it also recommends annual monitoring of eGFR in all patients taking metformin. In patients at increased risk for the development of renal impairment such as the elderly, renal function should be assessed more frequently. In patients taking metformin whose eGFR later falls below 45 mL/min/1.73 m2, assess the benefits and risks of continuing treatment. 

MALA is more likely to occur in patients who acutely develop renal impairment from dehydration, vomiting, or diarrhea, especially in elderly subjects who have a reduced glomerular filtration rate [5]. According to some estimates, approximately 25% of patients taking metformin have one or more contraindications [7]. 

Lactic acidosis resulting from metformin toxicity should be suspected in any patient meeting all of the following criteria: a history of metformin administration; a markedly elevated lactate level (>15 mmol/L) with a large anion gap (>20 mmol/L); severe acidemia (pH 7.1); a very low serum bicarbonate level (<10 mmol/L); and a history of renal insufficiency (glomerular filtration rate <45 mL/min or serum creatinine level >2.0 mg/dL) [8].

Our patient had a serum creatinine of 1.2 mg/dL (which corresponds to an approximate eGFR of 60 mL/min/1.73 m2 or chronic kidney disease stage 2), nine months prior to his presentation to the hospital. He developed acute kidney failure due to gastrointestinal losses associated with acute pancreatitis and sepsis. Lactic acidosis was amplified due to metformin use; therefore, he presented critically ill. There is no antidote for metformin. Severe metabolic acidosis may be treated with hemodialysis irrespective of the underlying causes. Also, metformin level testing is not available in all the hospitals and obtaining metformin levels is often a lengthy process. Clinicians should be mindful of the possibility of MALA in patients presenting with lactic acidosis due to other causes like sepsis. Metformin is a commonly used drug and the incidence of MALA may still be underdiagnosed. 

The mainstay of treatment for MALA is supportive care. Mechanical ventilation may not always be necessary in all cases of MALA. There is no right choice for IV fluids. Normal saline is an acidotic fluid, and lactated ringer is not indicated as these patients are not able to metabolize lactate. The use of bicarb drip is controversial in metformin toxicity [9]. Also, raising the pH with bicarbonate may stimulate glycolysis and, thereby, increase lactate generation. Hemodialysis is indicated for profound acidosis with pH < 7.1, highly elevated lactate (>15-20 mmol/L), and failure to improve despite standard supportive measures. Comorbid conditions such as shock and liver failure may lower the threshold for dialysis. Hemodialysis will correct metformin-induced acid-base disturbance and slightly increase the clearance of metformin. Hemodialysis should be performed using a bicarbonate buffer, as the benefits of hemodialysis mainly lie in correcting acidosis rather than removing metformin. Hemodialysis may be discontinued when the lactate concentration is <3 mmol/L and the pH is >7.35 [10]. 

Our patient received aggressive treatment with mechanical ventilation, pressor support, and daily hemodialysis; yet he died. MALA is associated with high mortality. In a case series of 49 metformin-treated patients with lactic acidosis, mortality was 45% [11].

Go to:

Conclusions

We present a relatively rare but significant complication of the commonly used drug metformin-MALA. Physicians should use caution when using metformin to treat older patients with mild renal insufficiency. Such patients are at high risk of developing MALA due to acute illnesses such as gastroenteritis, sepsis, and acute heart failure. Kidney function should be closely monitored in these patients. It is important to educate the patients on the risk of MALA, and patients should be advised to stop taking the medication and seek urgent medical care in case of any acute illness that may increase the risk of MALA. Clinicians should be mindful of the possibility of MALA in patients presenting with severe lactic acidosis due to other causes such as sepsis. As there is no antidote for metformin, and treatment of severe metabolic acidosis mainly relies on hemodialysis, the incidence of MALA may still be underdiagnosed.